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探秘海洋药物的管华诗

他出生于国家生死存亡的时刻;他向往于国家的国防大业,却与海洋结下不解之缘;他成为了海洋药物的奠基人,奠定了我国海洋药物发展的基石;他用十余年的校长生涯,为海洋药物研发开启了一批后起之秀。

他是管华诗,中国工程院院士,中国海洋大学校务委员会名誉主席、学术委员会主任,教授、博士生导师,国家海洋药物工程技术研究中心主任,青岛海洋生物医药研究院院长,中国现代海洋药物学科的开拓者和奠基人,我国“高水平特色大学”建设的首倡者和实践者。

运河少年  步履维艰


“我们要建设海洋强国,我一直有这样一个信念,发展海洋经济、海洋科研,要关心海洋、认识海洋、经略海洋,祝你们再接再厉,创造辉煌,为祖国,为人民立新功。”——习近平

发展海洋经济,建设海洋强国,是管华诗半生的梦想。1939年8月,山东省夏津县管辛庄出生了一名男婴。父亲管躬立请来了一位族里的老秀才,为儿子起名:“华”既有中国、中华、华夏之意,又有精华、才华、华彩之说,四世管氏族谱中选“诗”字排行,名为管华诗。

似乎自管华诗出生那一刻起,就注定与国家的兴衰休戚与共。1943年,日伪军对中国冀鲁边区抗日军民发动大扫荡,管华诗的家乡管辛庄也没有幸免。在这次大逃亡的路途中,不满5岁的管华诗在人群中落到了最后,幸好被同族的老人发现,老人将管华诗抱进了一个大箩筐里,放到了运河当中,箩筐沿河顺流而下,管华诗才得以逃生。

国家动荡不安,人们生活艰苦。不过幸好,他们有运河,管华诗自幼与长辈们撒网捕鱼。管华诗捕捉到一条小鲶鱼,但过不久鱼儿就死了,管华诗很是伤心。“鱼有鱼路,虾有虾路,各有各的活法儿,你改变了鲶鱼的活法,它便死了。”父亲告诉管华诗的这句话,使他对运河里的小生命充满了好奇,于是管华诗就寻找了十几个勉强还能盛水的破旧瓷盆瓦罐,养了鱼、虾、螃蟹、鳖、蝌蚪等多种水生物。短短几年的时间,管华诗家中的房檐上单单积攒下能治病的鱼鳔、鳖盖等就挂了一长串。

“我带着这些童年的好奇心,做着幼稚甚至顽皮可笑的事儿逐渐长大了,也正是因为对生命的好奇心,对江河湖海的敬畏,成就了我后来从事海洋药物开发研究的事业。”管华诗回忆童年,深有感触。

1957年,管华诗上高二。学校让管华诗和同学揭发班主任夏老师的“右派”言行,但管华诗因没有揭发而被划为保皇派。1959年,管华诗高中毕业,看到国际风云变幻,一直对国防大业心向往之,他毫不犹豫地填报了哈尔滨军事工程学院。虽然管华诗成绩不错,但却因政审未通过,被第二志愿山东海洋学院录取。可能在冥冥之中,管华诗与海洋始终有着不解之缘。

山东海洋学院前身创建于1924年的私立青岛大学,1988年更名为青岛海洋大学,2002年更名为中国海洋大学。历史上,蔡元培、梁启超、闻一多、梁实秋等学界名流都曾出任名誉董事或教授,早期革命活动家罗荣桓、著名诗人臧克家、中国科学院院士庄孝德等都是山东海洋学院的学生。

从步入校园的那一刻起,管华诗就深深的明白,自己的未来将与这座学院紧密相连。


潜心几十载  只为向海问药


1964,管华诗因成绩优异,留校任教。有的人以为有着优异的成绩,安稳的工作,管华诗也该“偷偷懒”了。然而,当时国际和国内形势剧变,中国的碘极度缺乏,甚至医药用碘都十分紧张,因此解决“碘危机”是当时国家的首要任务,也是广大科技工作者的重要职责。管华诗毅然带领着他的学生们走进海洋化工厂,全程参与海带提碘产业化研究,这一次,管华诗正式开启了对海洋药物领域的研究。

1972年管华诗第一次主持了化工部课题——“海带提碘联产品褐藻胶、甘露醇再利用研究”。管华诗与课题组老师们一起先后开发出农业乳化剂、石油破乳剂、食用乳化增稠剂、褐藻酸钠代血浆等多项成果。

在一次制剂工艺的实验中,为了降低硫酸钡制剂的粘稠度,管华诗尝试添加了一点从海藻中提取的分散剂,随后粘结现象瞬间消失。这个化学现象使他就立即想到既然这种分散剂能解决硫酸钡的粘结现象,那么是不是也可以解决心脑血管疾病中的血液粘稠问题呢?能不能把这种海洋的活性物质研制成能够防治心脑血管疾病的新药呢?为了进一步确认研究方向,1980年4月,管华诗向学校申请的海洋药物研究室正式成立。管华诗带领他的团队进行科研设计,以褐藻胶为原料,根据分散剂研究的启示,对多糖类溶质的分子结构进行修饰,并在药学研究的基础上进行毒理药效学试验研究,以达到毒性最低、药效最大的目标。

1982年,PSS(藻酸双脂钠)获准立项,管华诗组建了一个由海洋药物研究室和青岛第三制药厂、青岛大学附属医院相关研究人员组成的6人课题组。6人课题组的建立,形成了一个集基础、应用研究及产业化生产的完整技术体系。1985年8月,PSS通过了山东省科委和卫生厅组织的专家鉴定,并作为省重点科技推广项目迅速投产。在PSS投产后的7年时间里,6人课题组曾对其临床治疗的1195例脑梗死病例进行统计,总有效率高达93% ,治疗高原地区高凝性疾病有效率78%,并且没有毒副作用,和临床实验观察时的结果相一致。

PSS的研制成功,标志着我国第一个现代海洋药物的诞生,它的成功使海洋生物高值化利用得到了极大的重视,并将海洋药物的研究列入国家科技计划之中。

“新药创制是一个漫长而复杂的系统工程。”管华诗说。1997年,管华诗和他的团队在研发的过程中,从褐藻寡糖当中发现了抗阿尔茨海默症的寡糖片段。此寡糖片段为M段,即代号为“1”的聚甘露糖醛酸,因此取名为“971”。自此,管华诗团队正式对“971”开展系统的成药性研究。在研究“971”的同时,他们还对海洋多糖的分子进行了修饰,形成了不同分子结构、不同的生物活性分子群。2005年,管华诗带领其团队构建了我国第一个海洋糖库。2006年,经国家食品药品监督管理局批准,“971”顺利获得药物临床实验批件。2013年,中国海洋大学、中科院上海药物所、上海绿谷制药联合对“971”进行研制。2019年11月,“GV-971”作为可以治疗轻度或中度阿尔兹海默症的海洋新药获批上市。“GV-971”新颖的作用模式与独特的多靶作用特征,为我国阿尔茨海默症药物研发开辟了新路径,对提升我国创新海洋药物研究领域的国际地位具有深远意义。

特别值得一提的是,我国第一个海洋糖库主要以褐藻胶、卡拉胶、琼胶、壳聚糖为基础原料,采用生物和化学降解等方法,制备出纯度高、结构清楚的海洋寡糖单体化合物,并以此糖类化合物为基础原料获得糖缀合物,解决了海洋多糖降解、寡糖分离等研究中的一些关键技术问题,在国内外首次建立了集海洋多糖降解、分离、纯化、修饰、分析、鉴定于一体的技术体系。这些技术的开发应用大大的延长了海洋养殖产业链,并使其健康迅速发展起来。2010年1月,由管华诗带领团队完成的“海洋特征寡糖的制备技术(糖库构建)与应用开发”项目,获得2009年度国家技术发明奖一等奖。

院士管华诗(左二)与研究团队在实验室做研究

正德惟和  海济苍生


“海洋在一定程度上主宰着国家的兴衰,世界强国都曾走过兴海强兵之路,维护国家权益,建设海洋强国,海洋科学技术的作用不可替代。”对于一直研究海洋药物的管华诗来说,海洋科学技术的重要性毋庸置疑,若要提升科学技术,培养一批专业的科研力量是重中之重。

 1993年,管华诗担任青岛海洋大学、中国海洋大学校长。在担任校长期间,管华诗实施了一系列措施。他曾主编的《中华海洋本草》是由40多个单位的300多名科技工作人员历时5年共同编写而成,主篇收录了海洋药物613味,设计药用生物以及具有潜在药用开发价值的物种1479种,另有矿物15种,并详细记载了物种的化学与生物学信息。这本书对于人们防病、治病、保健具有指导作用,对于我国进一步进行现代海洋药物的开发具有重大借鉴作用。

“如果新一代年轻人不快快成长起来,我们的事业由谁来继承和发展呢?”管华诗对自己向来严格要求,但对于自己的学生从不疾言厉色,而是让他们在学习和实践中磨练、提高、完善自己,尽可能把一些重要的项目交给学生去做,如果遇到家境贫困的学生也会伸出援助之手。

2008年8月,管华诗倡议并出资30万元发起成立了华实海洋药物奖励基金,以激励广大学子和青年教师积极投身海洋药物研究领域,推进海洋药物学科与相关产业的发展。多年来,管华诗还从自己的工资中扣除一部分去资助校内的贫困学生,已经资助了30多名贫困女童重返校园。

“我相信我们每多走一步,社会就会多进一步,终有一天我们会实现海洋强国的梦想,使真正孕育在海洋中的一些产物造福于人类。”如今,步入耄耋之年的管华诗还在带领着自己的团队在为抗肿瘤、抗抑郁等10个领域研发新药,还承担着30多项海洋大健康产业项目。

管华诗,如同他的名字一样,华彩而绚烂,他将继续谱写接下来的蓝色诗篇。