癌症，作为目前尚未解决的全球性医疗难题，不仅让医生们束手无策，更是让普通百姓心怀恐惧。目前，各国科学家都在积极致力于癌症基因组学、癌症的个体化分型诊疗等方面的研究，举全人类之力，向癌症进军。
攻克癌症这一目标，是否仍然遥不可及？
癌症是如何“冒”出来的？
科学界认为，造成癌症最重要的因素之一是基因的突变。一些“坏”的突变扮演了肿瘤“制造者”的角色。如果将人体看作是一部智能计算机，那么DNA序列就是其中最基本的程序语言，这些程序语言存在于人体细胞的基因组中，组合成不同的指令，令人体这台“计算机”正常运行。基因不断复制，在复制过程中可能产生变异，当变异或基因错误影响了体细胞的基本功能时，就可能引起癌症等疾病的产生。
与细菌、病毒等外来病原体不同，肿瘤是人体细胞自身发生突变的结果，人体的免疫系统对肿瘤细胞的识别、清除能力有限。利用基因工程T细胞受体、基因工程抗体等多种手段，提高免疫系统对癌变细胞的识别能力，并设法将这些“坏分子”除掉，以期开发出肿瘤治疗性T细胞受体或抗体，这是李懿和他的团队目前正在做的事情。
李懿其人
李懿，中科院广州生物医药与健康研究院研究员、广东省领军人才。本科毕业于湖南（湘雅）医科大学，英国莱斯特大学生命科学院生物系博士。
李懿教授
1991年至2011年在英国从事科研工作，在此期间，以骨干成员身份参加“欧共体第7构架项目”。主要从事蛋白质工程的研究，对蛋白质的引导进化（Directed Evolution）和结构与功能的关系进行深入研究，特别对抗体、T细胞受体（TCR）的研究有丰富的经验，发表SCI论文近20篇，主要发表在Nature Biotechnology，Nature Medicine，JBC，Molecular Cancer Therapy等杂志上，并获得或已申请专利超过10项，先后多次受邀到英国、德国、美国、爱尔兰举行讲座。
目前主要的研究领域是分子免疫学，在TCR方面，发明了TCR的引导进化技术，并以此分离优化出了全球第一个人源高亲和可溶性TCR。至今，他所领导的英国团队已成功优化出了多个人源高亲和可溶性TCR，其中80%可溶性TCR的最终亲和性能达到皮摩尔水平（与最好的抗体相当）：该可溶性高亲和TCR与单分子显微技术联合，可成功定量单个细胞上特异性pMHC的数目；自主研发了TCR（gp100）/抗CD3 scFv融合体，正在临床试验，用于治疗黑色素瘤；同时与美国Pennsylvania大学合作，开发了一类用于HIV过继免疫治疗的高亲和性TCR（HIV-GAG），现已进入临床试验阶段。
他曾与世界上数家著名实验室及公司从事过紧密的合作研发，其中有：美国NIH的Steven Rosenberg 实验室、Pennsylvania大学的 Carl June实验室、荷兰Leids 大学Bart Roep实验室、比利时Katholieke 大学 Chantal Mathieu 实验室、英国伦敦皇家学院（King’s College）Mark Peakman实验室、英国Bristol 大学 Andy Sewell实验室、英国剑桥大学 Anne Cooke 实验室、法国Sanofi-Pasteur 公司、中科院高福实验室等。
T细胞受体：使癌症得治愈
李懿说：“今后十年，我们希望最终的研究成果能开发出一类新药，希望能够真正把一些药物送到临床上面，让病人用到我们的药物，让他们的癌症得到治愈。”
他这么说，是因为他已经在对癌症的攻坚战中看到了曙光。而这曙光就来自于他正在从事的研究—“高亲和T细胞受体（High Affinity TCR，HAT）”。
何为T细胞受体？
T细胞受体（TCR）是T细胞表面重要的免疫分子，以α/β或γ/δ两种异二聚体的形式存在，以α/β TCR为主；TCR属免疫球蛋白超家族，与抗体的结构极为相似，具有高变区和恒定区，其中高变区决定了TCR识别抗原的特异性和多样性，使TCR具有对众多外来抗原的特异识别和应答的巨大潜力。TCR可介导T细胞特异性识别感染或瘤变细胞表面由MHC分子所呈递的异常抗原，从而诱发T细胞对感染或瘤变细胞的杀伤作用。
研究人员操作
用李懿的话说，高亲和T细胞受体HAT可以是一种游离的分子，它与免疫效应分子融合后就能连接T细胞和肿瘤细胞，因此病人的T细胞便能够发挥功能：监视癌细胞出现，并将其清除。人的细胞每时每刻都有可能发生癌变，在健康人群中，这些癌细胞被T细胞监视并清除了，使得肿瘤不能发生；如果T细胞无法正常发挥其监控作用或者癌细胞逃逸监视，癌细胞不断分裂生长，并创造适宜的微环境，肿瘤便得以发生。
T细胞受体不是新发现，但是在李懿投入到这项研究中来之前，当时的学术界普遍认为T细胞受体很难达到高亲和性状态，从而无法像抗体那样用于靶向治疗。直到一直从事抗体工程研究的李懿于2005年运用体外引导进化技术，首次发表了人源高亲和性TCR的研究成果，用他的实验成果证明，我们完全能够使T细胞受体达到高亲和性研究成为蛋白工程的常规性工作。这一突破，从技术和理论上消除了之前认为T细胞不可能成为一个高亲和性受体的偏见，使TCR用于肿瘤免疫治疗成为可能。
“目前，针对任何一个T细胞受体，我们基本上都可以获得高亲和性的TCR，亲和性可以达到皮摩尔的水平，有些甚至可能达到飞摩尔的水平，这是我们一个‘所谓的’新发现，为T细胞受体最终能被用于治疗癌症带来了希望。”
对于21世纪肿瘤治疗的前景问题，李懿表现得比较乐观：“我觉得也许不需要到本世纪中叶，我们就能治疗很多种癌症—不仅是治疗，而是治愈。令癌症不再成为造成死亡的主要原因。我们已经比较清楚地看到很多癌症的发病机理与免疫系统相互作用的关系。在这期间，不断有新的发现，比如癌细胞微环境怎样下调免疫功能，怎样逃逸免疫识别……。这些新的发现为我们创造了很多治疗癌症的条件，判断其中哪些是可被利用、可以实现的，这是今后十年可以实现突破的重大领域。”
基础研究是开花结果的必要条件
我国是生物制药大国，却不是强国。对此，李懿说：“重视基础研究，是最后开花结果的必要条件。”“欧美之所以比我们强，是因为他们在很早之前就在做基础工作。我国在蛋白质结构方面做了很多工作，也投入了很多，基础上来了，其他自然就有了。再过十年，生物医药水平就会提高很多；另一方面，一些从海外回来的专家学者，如果他们从国外带来的新技术、新想法，在国内得以继续开展，最终在我国研制出新成果的话，我们在这一领域的发言权自然就不一样。”
“我们常常讲创新，但我们很多所谓的创新都是在别人的后期做一些改良，在引领上没有创新，我觉得这不是真正意义上的创新。创新应该是在整个基础领域国外从未提出过的，能让别人跟着你的脚步往前走，这是我们需要下功夫的地方。”
“我不想做皮毛，必须在基础研究上有一定突破，走出新的路径出来，达到免疫治疗的目的。”基于这样的认识，李懿课题组将主体研究方向免疫治疗分成了三个子方向，从分子生物学、生物化学和细胞免疫学对免疫分子及其治疗手段进行全面探讨。
“分子生物学实验室的研究方向是免疫分子的引导分子进化（Directed Molecular Evolution）及表达。我们将对免疫球蛋白及其超家族分子（Immunoglobulin and its super-family）进行分子解剖研究。尤其是对各种免疫分子由自然进化而产生的结构上的差别与变化进行深入的研究。我们将解析这些差别与变化与其生理功能的关系。”
李懿教授（前排中）及课题组成员
“生物化学实验室的研究方向是免疫分子的蛋白热动力学以及结构与功能的关系。我们将对这些特性与下面几项的关系进行深入研究，其中包括分子结构的可塑性与功能特异性和多样性的关系，复性、稳定性、配体结合以及异体表达与结构及热动力学的关系。在此基础上我们将对免疫分子的蛋白融合体的构建、表达、多功能重现等进行广泛的探讨。此实验室将与分子生物学和细胞免疫实验室建立非常紧密的合作关系，并且将与细胞免疫实验室合作用蛋白质谱的方法进行肿瘤、病毒、自身抗原短肽的发现、筛选、甄别与鉴定。”
“细胞免疫组的研究方向是免疫突触（Immunologic synapse）的结构基础、作用机理及免疫生理效应。本实验室是要对T细胞受体的生理和/或非生理状态（天然或突变状态）以及由此而产生的免疫突触变化的关系进行深入的研究。另外，我们将研究第二信号的作用机制、调节与控制，并结合第一信号因T细胞受体变化而产生的不同的效应对免疫细胞激活进行深入探讨。本实验室将充分运用分子生物学与生化实验室构建的各种免疫分子，并验证其生理功能。因此将与其他两个实验室建立非常紧密的合作关系。”
兴趣和专注使李懿站在了癌症免疫治疗的前列。而在这一领域，多国科学家正在与李懿一样分秒必争，希望能够最终实现突破，帮助人类赢得与癌症的战争。